ภายหลังความเกลียดชังและความไม่ไว้ใจระหว่างคนทั่วไปกับมนุษย์กลายพันธุ์ ส่อเค้าเป็นปัญหารุนแรง มนุษย์กลายพันธุ์คนหนึ่งได้บุกทำร้ายประธานาธิบดีถึงในทำเนียบขาว ส่งผลให้นายพลวิลเลี่ยม สไตรเกอร์ (ไบรอัน ค็อกซ์) ผู้รอคอยโอกาสเหมาะ ประกาศสงครามกับมนุษย์กลายพันธุ์ มันคือสงครามที่มีเพียงเผ่าพันธุ์เดียวเป็นผู้ชนะ แอ๊กซ์แมน ศาสตราจารย์เอ็กซ์ (แพทริค สจ๊วร์ต), วูลฟ์เวอรีน (ฮิวจ์ แจ็คแมน), สตอร์ม (ฮัลลี่ เบอร์รี่) และเหล่า X-เม็นคนอื่นๆ ต้องผนึกกำลังกับแม็กนีโต (เอียน แม็คเคลเลน) ศัตรูคู่ปรับเก่าของพวกเขา เพื่อป้องกันสงครามครั้งยิ่งใหญ่ ที่อาจทำลายทุกคนบนโลกนี้